十堰今天版图的框架可以上溯到明成化十二年（1476年）设置的郧阳府，郧阳府设置是十堰建制史上的里程碑。
　　   
　　元朝时期，大批流民进入郧阳大山中，开荒躲灾避赋役。明初，政府曾派兵进剿，不许流民进山，担心流民啸聚山林谋反，但不仅未禁住，反而更多，最多时达170万之多，1465年流民刘通、石龙在房县起义，称汉王，国号汉，建元德胜，兵至数十万，1470年流民李原再反，称人平王，兵达百万。两次起义均失败。
　　   
　　因郧阳处三省边界，又远离襄阳，流民甚多，为就近管理，明宪宗决定取消禁山令，设郧阳府。乃命御史正统进十原杰经略郧阳。1476年设郧阳府，割竹山尹店社设竹溪，割郧县、上津县一部设郧西，郧阳府辖竹山、房县、竹溪、郧县、郧西、上津六县，后又将均州、保康划入。首任知府吴远。郧阳府治因“郧县地方广阔，迫近汉江，四通八达”而设水淹的郧县城。
　　   
　　郧阳府后除短时间归陕南和襄阳外一直独立建置。