十堰与巴蜀之间联系源远流长，密不可分。
　　  
　　当十堰境内庸、麋国强大时，位于巴山、巴中、巴东一带的巴国与峭麋糜关系密切。巴国曾与楚秦联合灭庸。
　　  
　　三国时，蜀国与魏国反复争夺十堰。215年，十堰归魏。219年刘备取汉中后，派孟达从种归攻房陵，派养子刘封乘汉水下，攻占上庸。十堰归蜀，220年，孟达与刘封不和，盂达降魏，合攻刘封，十堰归魏。十堰成为蜀魏的边地。
　　   
　　明末农民起义军张献忠部于16叩从谷城经十堰入川，1641年又从十堰出川，后又入川，建立大西政权。
　　  
　　清嘉庆年间，白莲教起义，干聪儿转战川、鄂、陕，由鄂人川再出川，王聪儿牺牲于郧西卸花坡（即阎王扁）。
　　   
　　红四方面军经郧县南化塘西出川陕，建川陕根据地。

　　抗日战争时，重庆变为陪都，十堰成为西连川渝，东出抗日前线的要地，1939年建成郧宁线，东起郧阳城，西到四川大宁，横亘千里，水陆联运，在抗战中发挥了重要作用，汉江、堵河一度十分繁华。
　　  
　　由于四川产井盐，十堰的食盐主要靠从四川挑驮，连接十堰与川渝的“盐大道”，历史悠久，久誉盛名。